SINDROME DE OVARIOS POLIQUISTICOS Y OBESIDAD

El Sindrome de Ovario Poliquistico fue descrito a finales de la década de 1930 y es la entidad endocrinológica mas común en la edad reproductiva de la mujer(1-2).
Se le ha nombrado de varias formas: Sindrome de Stein-Levental, Poliquistosis Ovarica, Sindrome del estro permanente, anovulación crónica hiperandrogenica, hasta se ha sugerido el nombre de Sindrome XX, por ocurrir en mujeres y su relación con el síndrome metabólico.
El Sindrome de Ovario Poliquistico, descrito en 1935 por Stein y Leventhal (1), en el Hospital Michael Reese de Chicago, paso por una época de oscurantismo en etiología y tratamiento y no fue hasta hace 25 años que se encontró la relación con hiperinsulinemia y este Sindrome. En 1989 Dunaif y col.(2), por medio de la prueba del clamp euglucemico, describieron la relación con los desordenes en la producción de insulina y el SOP y los factores deletéreos del sobrepeso para este padecimiento.
En el presente siglo el manejo medico del SOP ha tomado auge debido a que cada día es más evidente la repercusión que tiene para la salud posterior de la mujer, ya que además de mejorar los efectos de la enfermedad, tiene gran impacto en la reproducción .Por otra parte , el impacto en la salud publica de nuestros países es de trascendencia.
Podemos decir que es una enfermedad multiorganica y metabolica, que toma en cuenta el impacto que tendrá para la calidad de vida de las mujeres que la padecen y su descendencia.
Se reconoce ampliamente la relación directa del SOP con la anovulación crónica, el hiperandrogenismo, la hiperandrogenemia y la resistencia a la insulina; al mismo tiempo se hace evidente su conexión con otras anomalías metabolicas como la obesidad central, el incremento de los triglicéridos, los bajos niveles de lipoproteínas de alta densidad, la hipertensión arterial, la alteración de la tolerancia a la glucosa y su desenlace final la diabetes tipo 2. Por otra parte , la hiperinsulinemia incrementa el riesgo cardiovascular, la resistencia a la insulina se ha asociado al aumento del inhibidor activador 1 del plasminogeno y vasodilatación defectuosa(3).
Por otro lado se acepta su relación y ocurrencia familiar, además de ser un potencial factor de riesgo de perdidas del embarazo, se presenta evidencia de foliculogenesis y ovulación defectuosa, como factor predisponente a las perdidas tempranas del embarazo, la ocurrencia de bajo peso o sobrepeso al nacer, en hijos de madres que padecen el SOP.
Definicion y Diagnostico

Ante la necesidad de una definición consensuada y al hecho evidente de que la expresión clínica del síndrome era mas amplia, en mayo del 2003 la Sociedad Europea de Reproduccion Humana y Embriologia (ESHRE) y la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva (ASRM), patrocinaron un Grupo de Trabajo para el Consenso en el Sindrome de Ovario Poliquistico ( The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group,2004), con el objetivo de definir los criterios diagnosticos y los riesgos a la salud a largo plazo relacionados con este síndrome(4).
Dicho Consenso concluyo que el SOP es un síndrome de disfunción ovárica cuyos hallazgos cardinales son el hirperandrogenismo y la morfología del ovario poliquistico en la ultrasonografia, y cuyas manifestaciones clínicas incluyen irregularidades menstruales, signos de exceso androgenico y obesidad. De manera muy importante se concluyo, además, que tal y como lo indica su nombre, esta entidad sigue siendo un síndrome y por lo tanto, no existe un criterio diagnostico único que defina su presencia.
Asi se estableció que el diagnostico del síndrome estaría dado por la presencia de dos de los siguientes tres criterios: 1-oligo o anovulación. 2 ?? signos de hiperandrogenismo clínicos y /o bioquímicos y 3- ovarios poliquisticos en la ultrasonografia y la exclusión de otras etiologías que imitan el fenotipo del SOP.

Consecuencias Clinicas de la Disfuncion Ovulatoria en el SOP
Las consecuencias de las disfunción ovulatoria se dividen en dos: las de corto plazo, hemorragia uterina disfuncional e infertilidad y las de largo plazo, hiperplasia del endometrio y cáncer del endometrio.
Consecuencias a Corto Plazo
Los desordenes oligo-anovulatorios son responsables del 30% de los casos de subfertilidad (5 ). A su vez las mujeres con SOP padecen de un riesgo elevado para abortos a repetición(1).
Los trastornos menstruales y del sangrado menstrual representan otra consecuencia de la oligo ovulacion en pacientes con SOP (5).
Consecuencias a Largo Plazo
El SOP ha sido reconocido como un factor de riesgo para el desarrollo de la hiperplasia endometrial. Se ha asociado con un riesgo elevado de cáncer endometrial(6), de tres a cinco veces en mujeres con SOP(6-7), sin embargo también se aumenta el riesgo en mujeres obesas, 2.6 a 3 veces mayor comparado con mujeres no obesas (6-7).
El SOP combina varios factores ligados al incremento del riesgo de cáncer endometrial, que incluyen obesidad, hiperinsulinemia, oligo ovulación crónica e hiperestrogenemia sin oposición progestacional(8).

Genetica del Sindrome de Ovario Poliquistico
A pesar que se han logrado avances en muchas hipótesis patogeneticas, ninguna explica completamente la variedad de síntomasy signos de este síndrome. Se han efectuado muchas investigaciones destinadas a establecer las bases genéticas del SOP, explorando en particular el papel de los genes involucrados en la biosíntesis y la acción de los andrógenos, secreción y acción de la gonadotropina, la secreción y acción de la insulina y el metabolismo del tejido adiposo.
Se ha encontrado un amplio rango de mutaciones genéticas o polimorfismos, pero la mayoría no parece desempeñar un papel central en la patogénesis del SOP. Es probable que el fenotipo del SOP represente el resultado final de diferentes anormalidades genéticas, profundamente interrelacionadas, que influencia una a la otra perpetuando este síndrome. Por lo tanto, la heterogeneidad clínica del SOP podría resultar de su heterogeneidad patogenetica(9).

Implicaciones Clinicas del Sindrome de Ovario Poliquistico

El SOP es un desorden altamente prevalente, con implicaciones significativas para la salud (1). Aparte de los conocidos trastornos endocrinos que acompañan este desorden mas de la mitad presentan un cuadro de resistencia a la insulina que probablemente esta ligado a un incremento en el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares y desarrollar diabetes mellitus. Las pacientes con SOP presentan una elevada prevalencia de tolerancia disminuida a la glucosa y de DMT2, hallazgo que ha sido confirmado en diferentes poblaciones. Estas pacientes tienen un riesgo 5 a 10 veces mayor de desarrollar DMT2 comparado con mujeres de edad y peso similar.
La hiperinsulinemia derivada de la resistencia a la insulina presente en mujeres con SOP desempeña un papel significativo en la fisiopatología de este desorden, aumentando la producción tecal de andrógenos y disminuyendo la producción hepática de SHBG. La obesidad es un hallazgo clínico frecuentemente asociado al SOP y que contribuye a empeorar el cuadro de resistencia insulinica, pero que no es el único factor responsable de este problema.
Evidencia reciente indica que la alteración presente en las mujeres con SOP probablemente esta relacionada con los mecanismos postreceptor, en particular una acción disminuida de esta hormona sobre el transporte de la glucosa y la lipolisis, principalmente en los adipocitos, en presencia de un mecanismo de unión al receptor relativamente normal(10) .

Hiperandrogenismo
En las mujeres se observa en una serie de afecciones que van desde el simple hirsutismo hasta la franca virilizacion que se traducen en signos y síntomas de la unidad pilo-sebacea y del sistema reproductor femenino, además el precursor de graves problemas cardiovasculares y metabolicos(11)
La intesidad del hirsutismo se debe de medir de manera objetiva utilizando la clasificación de Ferriman-Gallwey y exige un estudio diferencial de la posibles causas (12-13).
El acné suele ocurrir en menos del 50% de las pacientes hirsutas. El acné es un problema dermatológico en el que el exceso de andrógenos se suma a una enfermedad dermatológica (14-15).
Obesidad
La hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina se consideran estrechamente asociadas a la obesidad. Se ha demostrado que la grasa acumulada en la porción superior del cuerpo,principalmente abdominal y visceral, son las que tienen un comportamiento metabolico anormal, produciendo niveles elevados de acidos grasos libres y citocinas proinflamatorias que estimulan la producción de factores procoagulantes.
La obesidad aumenta los factores de riesgo para diabetes mellitus, osteoartritis, enfermedad cardiovascular , apnea del sueño, cáncer de mama y endometrio(16-17), asi como desordenes reproducctivos: irregularidad menstrual, infertilidad, abortos, complicaciones durante el embarazo, diabetes gestacional. (18)
Alteracion en la Funcion Endotelial y Coagulacion
El aumento del riesgo a largo plazo de enfermedad cardiovascular en pacientes con SOP puede deberse a cambios en la fisiología endotelial y a una coagulacion anormal. Se ha observado un aumento en la calcificación de la arterias coronarias en mujeres de 30 a 45 años, particularmente las obesas (19).
Esto puede deberse a una disminución de la capacidad antioxidante y puede agravarse con la resistencia a la insulina, asociada a una disminución de la capacidad de vasodilatación de la insulina. Los siguientes cambios se han asociado a SOP : reducción de la fibrinólisis, aumento de la viscosidad plamatica y disfunción plaquetaria(17).
La disfunción endotelial esta asociada a la resistencia a la insulina y a una inflamación crónica de bajo grado(17). Ademas , con el paso de los años y al acercarse a la menopausia las pacientes con SOP presentan 2.5 veces mas posibilidad de desarrollar hipertensión arterial.
Acantosis nigricans
Es una condición mucocutanea que se presenta como areas oscuras y aterciopeladas debido a un aumento de los depósitos de keratinocitos y pigmentos en areas de roce: cuello, axilas, debajo de las mamas y en las areas de flexion de la piel. Se encuentra hasta en un 5% de las pacientes con SOP y esta asociado a una resistencia significativa a la insulina(20).

TRATAMIENTO MEDICO
El control a largo plazo de las pacientes con SOP tendrá cuatro metas importantes:
1-Control endometrial
2-Control del estado hiperandrogenico
3-Control de la resistencia a la insulina y
4-Control de la infertilidad.

El manejo del peso en las pacientes con SOP (5 a 10% de perdida de peso) reduce la hiperandrogenemia, los niveles circulantes de insulina, mejora la sensibilidad a la insulina, mejora la función mestrual, la ovulación y fertilidad y el hirsutismo.(21)
Esta perdida de peso también reduce la dislipidemia, la actividad del inhibidor del activador del plasminogeno, de los acidos grasos libres, del citocromo P450c17a ovárica, la lipolisis basal en los adipocitos y mejora los resultados psicológicos(22). Esta perdida sucede, principalmente, en la grasa visceral que es metabólicamente activa (23).
Despues de la perdida de peso, la variables metabolicas y endocrinas mejoran a un nivel parecido a las pacientes con índice de masa corporal similar y sin padecer de SOP(24).
El control del peso debe ser a largo plazo por eso no debemos impulsar dietas muy bajas en calorías con perdidas de peso aceleradas, sino la perdida de peso gradual y sostenida a través de estrategias establecidas.
Hay que mantener un control de las variables metabolicas, hay que evaluar la tolerancia a la glucosa, presión arterial, nivel de lípidos sericos, especialmente en pacientes con grasa central y un IMC mayor de 30. Estas pacientes necesitan de apoyo psicológico para mantenerlas comprometidas con un cambio en su estilo de vida a largo plazo.
Hay que intervenir con medicamentos en aquellos parámetros establecidos que se encuentren alterados: presion arterial, dislipidemia, resistencia a la insulina, hiperandrogenismo, etc.

Medicamentos utilizados en el Tratamiento del Sindrome de Ovario Poliquistico.(25)

Biguanidas: Metformina
Reduce la producción hepática de glucosa, con reducción secundaria de los niveles de insulina. Efectiva para la restauración del ciclo menstrual, asociada a perdida inicial de peso.

Tiazolidinedionas: Pioglitazona
Mejora la acción de la insulina a nivel de tejido blanco (adipocito,musculo), puede tener efecto directo con la esteroigenesis ovárica. Efectiva para reducir los niveles de insulina y andrógenos, efecto leve sobre el hirsutismo, asociada a ganancia de peso.

Combinacion de estrógenos y progestina: Etinil estradiol y norgestimato, etinil estradiol y desogestrel, etinil estradiol y drospirenona.
Aumenta SHBG, suprime LH y FSH, suprime la producción ovárica de andrógenos, la progestina puede actuar con antiandrogeno. Exposicion cíclica del endometrio a estrógenos y progestina, efectivo para el hirsutismo y acné, puede aumentar el riesgo de trombosis y anormalidades metabolicas, efectos antiandrogenicos beneficiosos de la drospirenona.

Antiandrogenos: Acetato de ciproterona, espironolactona, flutamida.
Inhibe la unión de los andrógenos a su receptor. Efectivo para el hirsutismo y acné, riesgo de hiperkalemia(espironolactona) y hepatitis (flutamida).

Antiestrogeno: Citrato de clomifeno
Induce aumento de FSH ,LH. Moderadamente efectivo como monoterapia, menos efectivo en pacientes obesas, puede ser útil en administración concomitante con agentes reducctores de la insulina.

Conclusiones
El SOP es el mayor riesgo para diabetes tipo 2 en adolescentes y mujeres premenopausicas, 40% de las mujeres con SOP desarrollan tolerancia a la glucosa. De las mujeres con oligomenorrea, 77% tienes SOP y 33% intolerancia a la glucosa.
Con el uso de metformina al menos una de cada tres pacientes evidencia aumento en el índice ovulatorio. Siendo asi se debe considerar a la metformina como la primera elección en las pacientes cuyo objetivo sea la fertilidad. Es razonable iniciar metformina junto con una dieta de bajo índice glicemico y ejercicio al momento de hacer el diagnostico.
Finalmente, las complicaciones metabolicas del SOP son un aspecto importante que debemos tener en cuenta para poder mantener la salud de nuestras pacientes y evitar complicaciones a largo plazo.

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ASOBE- Asociacion Salvadoreña de Obesidad-2019.
Redaccion y Revision:
Dra. Margarita Nuila de Villalobos
Dra. Gilda Miranda de Noyola
Dra. Frida Bichara

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